深圳子科生物報道：脫氧核糖核酸DNA不僅在序列上保存有遺傳信息，形狀結(jié)構(gòu)也具有遺傳性。

來自加州大學圣地亞哥分校，斯坦福大學和霍華德休斯醫(yī)學研究所的科學家們在之前研究的啟示下，合作完成了一項最新研究，在癌細胞中發(fā)現(xiàn)了一類形狀如甜甜圈，具有不同特性的染色體外DNA（ecDNA），這些ecDNA可以改變癌癥相關(guān)癌基因的表達方式；促進侵略性的惡性行為；并在腫瘤快速發(fā)展和抵抗威脅（例如化學療法，放射療法和其他療法）等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在11月20日的Nature雜志上。由霍華德休斯醫(yī)學院的Howard Y. Chang教授，加州大學圣地亞哥分校Vineet Bafna教授等人共同完成。其中Chang教授出生于臺灣，畢業(yè)于哈佛大學，現(xiàn)任斯坦福大學首席研究員。

文章作者，加州大學教授Paul S. Mischel表示：“這是一種范式轉(zhuǎn)變（paradigm-shift）。癌癥ecDNA的形狀不同于正常的DNA，這對于解析癌癥生物學和臨床影響具有非常重要的意義?！?/p>

DNA形狀

人類DNA通常形成長而扭曲的雙螺旋結(jié)構(gòu)，其中大約30億個堿基對組成了23對染色體，它們被奇跡般地擠壓到每個平均直徑只有6微米的細胞核中（如果展開，單個細胞核中的所有DNA都將延伸大約至六英尺，一個人體內(nèi)的所有DNA加起來的長度超過70億英里，大約是太陽系直徑的兩倍）。

在人類和其他真核生物中，正常的DNA通過將其緊密包裹在組蛋白八聚體的蛋白質(zhì)復合物簇中而緊密地包裹在細胞核中。為了訪問和讀取DNA的遺傳指令，細胞依靠酶和復雜的機械來切割和移動碎片，一次只能訪問一部分。

研究人員報告說，癌細胞與細菌具有某些相似之處，細菌通常更容易形成環(huán)狀DNA。為了研究ecDNA的形狀如何影響功能，研究團隊開發(fā)了致癌染色體外DNA結(jié)構(gòu)圖，從中他們發(fā)現(xiàn)，癌癥中的環(huán)狀ecDNA盡管纏繞在蛋白質(zhì)核心周圍，但仍然可以訪問到，從而產(chǎn)生更多的訪問點，快速轉(zhuǎn)錄和表達遺傳信息。這一功能使腫瘤細胞能夠生成大量促進生長的癌基因，并且更快地進化，對不斷變化的環(huán)境和潛在威脅做出更有力的反應。

Mischel說：“通過證明ecDNA是環(huán)狀的，然后闡明其表觀遺傳組織，我們發(fā)現(xiàn)了非常強大的功能。人類癌細胞中這種獨特的形狀與正常人的DNA完全不同。它確實為擰緊的癌癥基因組和表觀基因組的3D組織提供了新的理解點，理解某些腫瘤細胞為何如此具有攻擊性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 ”

系列研究

該發(fā)現(xiàn)基于2017年發(fā)表的研究報告，那篇報告稱，編碼癌基因的環(huán)狀DNA短片段比以前認為的要普遍得多：在近一半的人類癌癥中都有發(fā)現(xiàn)，但在正常細胞中很少，因此可能在腫瘤進化，和抵抗化療等方面發(fā)揮作用。

一般認為染色體外的DNA很罕見，但是在2014年的一篇論文中，Mischel及其同事發(fā)現(xiàn)，ecDNA通過使腫瘤迅速改變其所含癌基因的量，在某些腦癌耐藥性中扮演了重要角色，而且還能決定一個細胞是否會轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎?。這一發(fā)現(xiàn)使癌癥生物學家感到驚訝，他們長期以來一直將重點更多地放在了哪些基因促進癌癥上，而不是這些基因的定位。

最新發(fā)現(xiàn)更加強調(diào)了癌細胞沒有按照真核細胞相同的生物學規(guī)則發(fā)揮作用，它們不是通過分裂成遺傳上相同的子細胞（這一過程稱為有絲分裂，所有真核生物都是這樣分裂成成對染色體），將DNA傳遞給下一代，而是類似于細菌，通過將ecDNA看似隨機地分配給子細胞，從而子細胞通過這種機制在一次細胞分裂中獲得多個癌性拷貝。這是一個截然不同的遺傳過程，可以實現(xiàn)更快的進化和遺傳改變。

在最新論文中，研究團隊采用了一系列先進技術(shù)，比如超微結(jié)構(gòu)電子顯微鏡，遠程光學作圖和全基因組測序計算分析等。

“我們使用了許多定制序列分析工具，包括Amplicon Architect和Amplicon Reconstructor，它們通過全基因組測序和光學圖譜來重建ecDNA結(jié)構(gòu)，并將這些重建的結(jié)構(gòu)作為框架，對表觀遺傳數(shù)據(jù)分層，分析染色體DNA內(nèi)部和外部之間的差異，”Bafna說。

研究重點：

1.研究人員描述了人類腫瘤細胞中大量發(fā)現(xiàn)的染色體外DNA（ecDNA），它們形狀類似于甜甜圈，具有不同的特性。
2.ecDNA增強了癌細胞的擴增性，改變了癌基因的表達方式，促進了侵略性行為，并在腫瘤快速發(fā)展和抵抗治療等方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
3.這些發(fā)現(xiàn)對于理解癌癥的異常生物學以及開發(fā)新的，更有效的療法都具有重要意義。

參考文獻：

Targeted Therapy Resistance Mediated by Dynamic Regulation of Extrachromosomal Mutant EGFR DNA

Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity