常染色體隱性遺傳性耳聾 9 型（DFNB9）由 OTOF 基因突變引起，其特征為先天性或語前重度至極重度雙側(cè)聽力損失，占遺傳性耳聾的 2%-8%。
2024 年 1 月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來團隊等在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表臨床研究論文，在因 OTOF 雙等位基因突變而聽力嚴重障礙的患兒中進行了 AAV 介導(dǎo)的單耳基因治療，結(jié)果顯示，該基因療法具有良好的安全性和有效性，接受治療的患兒獲得了穩(wěn)健的聽力恢復(fù)和語言感知能力的改善。2024 年 6 月，舒易來團隊在 Nature Medicine 期刊發(fā)表臨床研究論文，進行了雙耳基因治療，再次證實了該基因療法良好的安全性和有效性。
DFNB9 患者的聽力恢復(fù)涉及多方面的生理機制，包括內(nèi)耳毛細胞突觸小泡釋放的恢復(fù)以及中樞聽覺通路的神經(jīng)可塑性重組。進一步了解治療后的聽覺恢復(fù)過程對于優(yōu)化臨床評估至關(guān)重要。
近日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授團隊在 Cell Press 旗下醫(yī)學(xué)旗艦刊 Med 上發(fā)表了題為：Audiological characteristics following gene therapy in patients with autosomal recessive deafness 9 的臨床研究論文。該論文還被選為本期封面論文。
該研究通過對 DFNB9 耳聾患者在接受 AAV 基因治療后的各項聽力學(xué)檢查數(shù)據(jù)進行分析，揭示了基因治療后患者聽力學(xué)特征的動態(tài)變化，為科學(xué)評估基因治療后的聽力恢復(fù)效果及優(yōu)化治療策略，提供了重要科學(xué)依據(jù)。

該研究展示了接受基因治療的 DFNB9 患者的縱向聽力學(xué)數(shù)據(jù)，強調(diào)了聽性腦干反應(yīng)（ABR）和聽性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)（ASSR）是評估聽力恢復(fù)的可靠客觀工具。所有參與者在 13 周內(nèi)均表現(xiàn)出明顯的 ABR V 波，到第 52 周時，部分患者出現(xiàn)了 I 波和 III 波，這表明聽覺通路出現(xiàn)了積極的變化。在封面插圖中，遠處的月亮勾勒出患者耳朵的輪廓。海浪中的基因圖案象征著基因療法的注入。三個上升的波浪——分別代表 ABR、PTA 和 ASSR 的協(xié)同移動，反映了聽力學(xué)評估之間的相關(guān)性。三只海鷗穿過最上面的波浪，代表 ABR 的 I 波、III 波和 V 波，作為聽覺功能恢復(fù)的標志。整體圖像傳達了從基因干預(yù)到聽力恢復(fù)的進程。
10 名患者中，包括此前報道的 5 名接受單耳基因治療和 5 名接受雙耳基因治療患者。主要評估的聽力學(xué)方法包括聽性腦干反應(yīng)（ABR）、多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）、純音測聽（PTA），以及耳聲發(fā)射（DPOAE）。
基因療法對常染色體隱性遺傳性耳聾 9 型（DFNB9）患者展現(xiàn)出廣闊前景，相關(guān)臨床試驗（ChiCTR2200063181）正在進行中。深入研究治療后聽力學(xué)特征的變化，對優(yōu)化患者聽力恢復(fù)的監(jiān)測和評估至關(guān)重要。
為了進一步了解患者基因治療后聽力學(xué)特征變化并優(yōu)化康復(fù)評估策略，研究團隊對首批參與臨床研究的 10 名 DFNB9 患者（5 名接受單耳基因治療，5 名接受雙耳基因治療）在不同時間點的聽力學(xué)數(shù)據(jù)進行了深入分析，包括：聽性腦干反應(yīng)（ABR）、聽性穩(wěn)態(tài)誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）和純音測聽（PTA）測試。

結(jié)果顯示：
 ABR 特征變化：治療后 13 周，所有受試者均觀察到清晰的 ABR V 波；至52周時，部分受試者可見明確的 ABR 波 I 和 波 III。85 分貝聲強下，1 kHz 刺激的 ABR V 波潛伏期從 4 周的 9.220 毫秒顯著縮短至 52 周的 8.190 毫秒，且 V 波振幅呈上升趨勢。
閾值相關(guān)性：0.5–4 kHz 頻率范圍內(nèi)，PTA、ABR 及 ASSR 閾值之間存在顯著相關(guān)性。
DPOAE 變化：治療后 26 周，DPOAE 信號信噪比與治療前無顯著差異，且治療前 SNR 與治療后 ABR 閾值無顯著關(guān)聯(lián)。

該研究的亮點：
DFNB9 患者在接受基因治療后，ABR 波出現(xiàn)顯著改善；
在 0.5-4 kHz 范圍內(nèi)，PTA、ABR 和 ASSR 之間存在正相關(guān)關(guān)系；
研究結(jié)果加深了對與基因療法對聽覺通路影響的理解。

這項研究表明，PTA 是評估 DFNB9 患者在基因治療后聽力恢復(fù)的主觀工具，而 ABR 和 ASSR 是評估 DFNB9 患者在基因治療后聽力恢復(fù)的客觀工具，三者結(jié)合可以有效進行聽覺評估。ABR 揭示了基因治療后聽覺通路隨時間變化的積極趨勢，增強了我們對基因治療促進聽覺通路恢復(fù)的理解。