?在當(dāng)今全球健康領(lǐng)域，自身免疫性疾病和慢性炎癥性疾病正逐漸成為影響人類健康的重大挑戰(zhàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，systemic lupus erythematosus）等自身免疫性疾病的發(fā)病機制與體內(nèi)免疫系統(tǒng)對自身核酸的異常識別密切相關(guān)。如今，越來越多的證據(jù)表明，RNA的異常修飾可能會觸發(fā)免疫系統(tǒng)的過度激活從而引發(fā)炎癥反應(yīng)，近年來，RNA糖基化作為一種新興的RNA修飾方式，引起了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注，這種修飾涉及在RNA分子上添加N-糖鏈，尤其是在3-(3-氨基-3-羧丙基)尿嘧啶（acp3U）這一特殊位點上；然而，RNA糖基化修飾的具體功能及其在免疫反應(yīng)中的作用尚不清楚。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“RNA N-glycosylation enables immune evasion and homeostatic efferocytosis”的研究報告中，來自康涅狄格大學(xué)健康醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了RNA糖基化如何通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來影響細(xì)胞凋亡后的清除過程及自身免疫性疾病的發(fā)病機制。



N-聚糖能保護(hù)小RNAs免受先天性免疫識別

文章中，研究人員通過一系列實驗揭示了RNA糖基化在免疫逃逸和細(xì)胞凋亡后清除過程中的重要作用；首先他們從HeLa細(xì)胞中分離出小RNA，并使用PNGase F酶去除RNA上的N-糖鏈，結(jié)果顯示，去糖基化的小RNA能強烈激活RAW巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)I型干擾素（IFNβ）產(chǎn)生，而未經(jīng)處理的小RNA則無此效果。進(jìn)一步的實驗表明，這種免疫激活作用依賴于Toll樣受體3（TLR3）和Toll樣受體7（TLR7），這兩種受體能分別識別雙鏈RNA和單鏈RNA。研究人員還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面的糖基化RNA在細(xì)胞凋亡后被巨噬細(xì)胞吞噬時能阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)RNA傳感器的激活從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡后的非炎癥性清除，這一過程對于維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員構(gòu)建了多種小鼠模型，并在這些模型中觀察到了類似的現(xiàn)象，研究者指出，去糖基化的凋亡細(xì)胞能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生強烈的炎癥反應(yīng)，而這種反應(yīng)在TLR3和TLR7基因敲除的小鼠中會顯著減弱。研究人員還通過合成含有acp3U的RNA片段進(jìn)一步證實了acp3U在RNA糖基化中的關(guān)鍵作用，這些合成RNA片段能直接激活巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)I型干擾素和其它炎癥因子的產(chǎn)生。通過RNA測序分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，去糖基化的小RNA和含有acp3U的合成RNA能誘導(dǎo)類似的免疫基因表達(dá)譜，其中干擾素信號通路的激活尤為顯著。

綜上，本文研究揭示了RNA糖基化在免疫逃逸和細(xì)胞凋亡后清除中的關(guān)鍵作用；通過一系列體內(nèi)外實驗，研究人員證明了N-糖鏈能掩蓋RNA上的acp3U從而阻止其激活TLR3和TLR7，這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解RNA糖基化的生物學(xué)功能提供了新的視角，也為自身免疫性疾病的研究提供了新的方向。未來研究中，研究人員還將進(jìn)一步探索RNA糖基化在其它疾病中的作用及開發(fā)針對RNA糖基化的潛在治療方法。