?結直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤。近年來，免疫治療改善了錯配修復缺陷（dMMR）腸癌患者的預后，但是對于占比高達95%的錯配修復正常（pMMR）腸癌患者而言，他們?nèi)菀讓γ庖咧委煯a(chǎn)生耐藥性。

要想讓免疫治療全面改善腸癌患者的預后，找到讓pMMR腸癌患者對免疫治療敏感的方法是關鍵。

近日，由中山大學附屬第六醫(yī)院楊孜歡領銜的研究團隊，在著名期刊Science Translational Medicine上發(fā)表了一篇重要研究論文。

他們首次發(fā)現(xiàn)，抑制去乙?；窼IRT2活性，會促進錯配修復蛋白MLH1的泛素化降解，增加腸癌細胞DNA損傷，激活cGAS-STING通路；還可以刺激腫瘤新抗原的產(chǎn)生，并增強MHC-I的表達，從而將腫瘤微環(huán)境重編程為免疫活躍狀態(tài)，并誘導持久的全身免疫記憶。

研究結果還表明，SIRT2抑制劑可以讓腸癌對PD-1抑制劑更敏感，增強免疫治療效果。中山大學附屬第六醫(yī)院高倩玲、楊蘭蘭和葉樹標是論文的共同第一作者。



為了尋找腸癌的弱點，楊孜歡團隊對95例未接受術前化療或放療的II/III期腸癌患者的腫瘤和正常組織，進行了蛋白質(zhì)組學分析。

在腫瘤組織中顯著上調(diào)且與總生存預后不良相關的蛋白中，去乙?；窼IRT2是唯一一個在不同數(shù)據(jù)集中均出現(xiàn)的蛋白。值得注意的是，與dMMR腸癌組織和細胞系相比，pMMR腸癌細胞的SIRT2表達更高。顯然，SIRT2高表達意味著腸癌對免疫治療的反應不佳。

后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)，在pMMR腸癌中，SIRT2表達水平與CD8陽性T細胞浸潤負相關，但在dMMR腸癌中則沒有這種相關性。這說明，SIRT2在pMMR腸癌中發(fā)揮關鍵作用?？偟膩碚f，SIRT2應該是治療腸癌的一個潛在靶點。

于是，楊孜歡團隊先探索了敲除癌細胞SIRT2編碼基因或用AGK2抑制SIRT2活性的影響。體外研究結果顯示，CD8陽性T細胞的遷移、增殖和活性均增加。雖然SIRT2抑制部分限制了腸癌細胞的增殖，但當存在CD8陽性T細胞時，抗腫瘤作用更為明顯。

基于荷瘤小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，敲低SIRT2編碼基因會導致CD45+CD8+GZMB+和CD45+CD8+PD-1+細胞浸潤增加，細胞毒因子Gzmb和Ifng表達升高。這些結果表明，SIRT2在限制CD8陽性T細胞的募集和激活方面，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

考慮到SIRT2與pMMR腸癌關系密切，楊孜歡團隊推測SIRT2可能影響了錯配修復系統(tǒng)。分析結果顯示，SIRT2的過表達或敲低分別增加或抑制了錯配修復蛋白MLH1表達。

從機制上看，去乙?；窼IRT2會直接與MLH1結合，導致MLH1乙?；浇档停种屏薓LH1的泛素化降解；而抑制SIRT2的活性，則會導致MLH1的乙酰化和泛素化水平升高，加速MLH1的降解。

由于SIRT2調(diào)節(jié)了錯配修復蛋白MLH1的穩(wěn)定性，因此，抑制SIRT2導致的MLH1降解，顯然會增加DNA損傷，增加核DNA泄漏到細胞質(zhì)中，激活cGAS-STING通路，并上調(diào)下游CCL5，從而募集CD8陽性T細胞進入腫瘤微環(huán)境?；赟IRT2抑制劑AGK2的研究，也證實，用AGK2抑制SIRT2可以通過重新編程腫瘤微環(huán)境，增強免疫激活和限制腫瘤進展，進而促進抗腫瘤免疫。

考慮到抑制SIRT2會促進DNA損傷，楊孜歡團隊想知道這是否會誘導新抗原的產(chǎn)生。在對AGK2治療的皮下腫瘤進行全外顯子組和轉錄組測序后，他們發(fā)現(xiàn)確實有新抗原產(chǎn)生，而且SIRT2抑制通過MHC-I促進腫瘤新抗原的產(chǎn)生和呈遞，進而激活CD8陽性T細胞。值得一提的是，他們還發(fā)現(xiàn)，AGK2治療會誘導系統(tǒng)性免疫記憶，產(chǎn)生持久的全身性抗腫瘤免疫。

在研究的最后，楊孜歡團隊研究了AGK2是否可以使pMMR腸癌對PD-1抑制劑敏感。初步研究結果表明，AGK2聯(lián)合PD-1抑制劑治療pMMR腸癌模式小鼠，與單藥治療相比，產(chǎn)生了最強烈的抗腫瘤效果，并延長了小鼠的生存期，而且沒有體重減輕或毒性。

總的來說，中山大學附屬第六醫(yī)院楊孜歡團隊首次揭示了去乙?；窼IRT2調(diào)節(jié)腸癌免疫逃逸的機制，并證實抑制SIRT2活性，有望成為改善免疫治療對pMMR腸癌療效的新方法。