重度抑郁障礙（MDD）的長(zhǎng)期預(yù)后受到多種并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素和病理生理過(guò)程的共同影響?；颊叩募膊∝?fù)擔(dān)加重不僅源于MDD的嚴(yán)重程度，還與其引發(fā)的不良健康結(jié)果和多種衰老相關(guān)疾病密切相關(guān)。此前的流行病學(xué)研究一致表明，有MDD病史的老年人的阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆癥（ADRD）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

抑郁癥與ADRD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)不容小覷。根據(jù)估計(jì)，美國(guó)患ADRD的700余萬(wàn)人中，11.1-14.7%可歸因于MDD。因此，預(yù)防一般人群中的抑郁癥，或降低抑郁癥患者發(fā)展為ADRD的風(fēng)險(xiǎn)，可能有助于減少老年人的ADRD。

在《自然·精神衛(wèi)生》雜志上，美國(guó)康涅狄格大學(xué)健康中心的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了最新研究成果。

他們發(fā)現(xiàn)，在MDD患者中，有6種與ADRD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的蛋白，其中神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和妊娠特異性β-1-糖蛋白-1（PSG1）的高表達(dá)與ADRD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而神經(jīng)分泌蛋白VGF（VGF）、引導(dǎo)進(jìn)入尾錨定蛋白因子3，ATPase（GET3）和造血前列腺素D合酶（HPGDS）的低表達(dá)與ADRD風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

遺傳因素方面，APOE低表達(dá)與IL-10受體亞基B基因（IL10RB）高表達(dá)分別與ADRD風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在因果關(guān)聯(lián)。他們還開(kāi)發(fā)了一個(gè)蛋白質(zhì)組學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，預(yù)測(cè)MDD患者未來(lái)十年內(nèi)患ADRD風(fēng)險(xiǎn)的C統(tǒng)計(jì)值達(dá)到0.84，表明具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。

研究人員使用了英國(guó)生物樣本庫(kù)的參與者數(shù)據(jù)，平均隨訪時(shí)間為13.3年。有MDD病史的參與者相比無(wú)MDD病史者，ADRD發(fā)生率更高（4.1% vs. 3.0%），包括AD（1.8% vs. 1.4%）和血管性癡呆（0.9% vs. 0.5%）。校正多種常見(jiàn)混雜因素后，MDD病史與ADRD風(fēng)險(xiǎn)升高81%、AD風(fēng)險(xiǎn)升高72%、血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高138%有關(guān)。

在蛋白質(zhì)組學(xué)分析中，2920種被檢測(cè)的蛋白中有545種存在差異化表達(dá)，其中483種增加，62種減少，有無(wú)MDD病史者之間差異顯著，主要集中在調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)、補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血功能、細(xì)胞周期調(diào)控、脂質(zhì)代謝、血管生物學(xué)以及缺氧應(yīng)答等生物過(guò)程。

在這些蛋白中，有6種與有MDD病史的參與者的ADRD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，即NfL、GFAP、PSG1、VGF、GET3和HPGDS，前三者高表達(dá)與更高的ADRD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，后三者的低表達(dá)與更低的ADRD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

6種蛋白中有5種也與無(wú)MDD病史的參與者的ADRD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，只有GET3是僅在有MDD病史的參與者中與ADRD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

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雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化分析顯示，APOE和IL10RB的表達(dá)水平與MDD患者發(fā)展為ADRD之間存在因果關(guān)系，其中APOE表達(dá)下降和IL10RB表達(dá)增加各與ADRD風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)，每變化一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，逆方差加權(quán)（IVW）計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)分別增加81%和41%。

利用蛋白質(zhì)組學(xué)分析的結(jié)果，研究人員構(gòu)建了MDD-ADRD蛋白質(zhì)組學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PrRSMDD-ADRD）模型，在10年的隨訪時(shí)間中，鑒別新發(fā)ADRD方面的能力相比其他基于年齡、APOE基因型和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素的模型都更強(qiáng)，C統(tǒng)計(jì)值達(dá)到0.837，高于其他模型的0.588-0.796。

不但如此，PrRSMDD-ADRD還與認(rèn)知功能指標(biāo)有顯著關(guān)聯(lián)，評(píng)分高的參與者表現(xiàn)出反應(yīng)時(shí)間變慢、記憶力下降和執(zhí)行能力受損，同時(shí)，它還與大腦MRI顯示的腦萎縮、白質(zhì)病變呈正相關(guān)關(guān)聯(lián)。

綜上所述，這項(xiàng)研究系統(tǒng)性地揭示了MDD與ADRD之間的分子關(guān)聯(lián)，同時(shí)，首次通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，不僅能夠以高準(zhǔn)確性鑒別MDD患者在未來(lái)10年內(nèi)的ADRD風(fēng)險(xiǎn)，還與認(rèn)知功能和腦影像學(xué)變化深度關(guān)聯(lián)，為高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期識(shí)別提供了生物基礎(chǔ)，為未來(lái)開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)治療策略、干預(yù)路徑和生物標(biāo)志物奠定了重要基礎(chǔ)。