在腫瘤治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡常因耐藥性導(dǎo)致治療失敗。鐵死亡（ferroptosis）作為一種鐵依賴性細(xì)胞死亡方式，通過脂質(zhì)過氧化積累殺傷腫瘤細(xì)胞，成為突破耐藥瓶頸的新方向。然而，現(xiàn)有鐵死亡誘導(dǎo)劑多靶向單一通路（如GPX4抑制），易被腫瘤細(xì)胞的代償機(jī)制削弱效果。如何通過多靶點(diǎn)協(xié)同作用增強(qiáng)鐵死亡效應(yīng)，成為亟待解決的科學(xué)問題。

上海中醫(yī)藥大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)從天然化合物庫(kù)中篩選出Acevaltrate（ACE），發(fā)現(xiàn)其能同時(shí)靶向鐵代謝關(guān)鍵調(diào)控蛋白PCBP1/2和抗氧化防御核心酶GPX4，通過雙重機(jī)制誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞鐵死亡。研究證實(shí)ACE的療效顯著優(yōu)于臨床一線藥物卡培他濱和TAS-102，相關(guān)成果發(fā)表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

研究采用多組學(xué)聯(lián)用技術(shù)（蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)）揭示ACE作用機(jī)制，通過藥物親和力響應(yīng)靶點(diǎn)穩(wěn)定性（DARTS）和細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)（CETSA）鑒定直接作用靶點(diǎn)，并利用微尺度熱泳動(dòng)（MST）和分子對(duì)接驗(yàn)證結(jié)合位點(diǎn)。動(dòng)物模型和患者來源類器官模型評(píng)估體內(nèi)外藥效，免疫組化和三重?zé)晒馊旧治雠R床樣本靶點(diǎn)表達(dá)。

ACE抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)死亡
通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)ACE對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞具有選擇性毒性（IC50 1.4-1.9 μM），能抑制細(xì)胞遷移并逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥性。不同于經(jīng)典凋亡通路，多組學(xué)數(shù)據(jù)提示鐵死亡通路顯著富集。

ACE誘導(dǎo)經(jīng)典與非經(jīng)典鐵死亡
ACE處理導(dǎo)致線粒體嵴減少、膜密度增加等鐵死亡特征性形態(tài)改變，同時(shí)提升脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA和9-HODE水平。值得注意的是，ACE在12分鐘內(nèi)快速升高細(xì)胞內(nèi)Fe2+濃度，且不依賴血紅素加氧酶1（HO-1）途徑。

PCBP1/2下調(diào)介導(dǎo)Fe2+釋放

DARTS和CETSA證實(shí)ACE直接結(jié)合PCBP1/2的Cys54位點(diǎn)，促使這兩個(gè)鐵伴侶蛋白降解，導(dǎo)致游離Fe2+暴增。過表達(dá)PCBP1-C54A突變體可阻斷ACE的細(xì)胞毒性，驗(yàn)證了靶點(diǎn)特異性。

ACE作為II類鐵死亡誘導(dǎo)劑
ACE通過結(jié)合GPX4的硒代半胱氨酸（U46）抑制其酶活性，并促進(jìn)泛素-蛋白酶體途徑降解。這種雙重機(jī)制克服了單靶點(diǎn)抑制劑（如RSL3）的局限性，在耐藥細(xì)胞中仍保持高效。

體內(nèi)外藥效驗(yàn)證
在HCT116-luc異種移植模型中，ACE（50 mg/kg）使腫瘤體積縮小63.05%，且未引起肝腎毒性。類器官實(shí)驗(yàn)顯示ACE的IC50低至58 nM，臨床樣本分析證實(shí)PCBP1/2和GPX4在癌組織中高表達(dá)且與患者不良預(yù)后相關(guān)。

該研究首次揭示天然產(chǎn)物ACE通過"鐵代謝調(diào)控+抗氧化系統(tǒng)破壞"的雙重機(jī)制誘導(dǎo)鐵死亡：一方面靶向PCBP1/2釋放Fe2+增強(qiáng)芬頓反應(yīng)，另一方面直接使GPX4失活并促其降解。這種協(xié)同作用克服了腫瘤細(xì)胞的代償性抗氧化防御，為臨床難治性結(jié)直腸癌提供了具有轉(zhuǎn)化潛力的治療策略。研究還開創(chuàng)性地將PCBP1/2確立為鐵死亡調(diào)控新靶點(diǎn)，拓寬了腫瘤代謝干預(yù)的研究維度。