?  煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD+）是細胞內(nèi)重要的活性分子，它不僅是糖酵解、糖異生和三羧酸循環(huán)中多種代謝酶的輔因子，還直接作為底物參與多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程，比如蛋白質(zhì)去乙?；Ｈ欢?，由于NAD+的極性原因，其在細胞內(nèi)各個區(qū)域之間不能自由穿梭，其中又以線粒體的NAD+含量最高，并且對線粒體的正常功能發(fā)揮著至關重要的作用。SLC25A51是最近被鑒定的線粒體NAD+轉(zhuǎn)運蛋白，能夠?qū)麧{中的NAD+輸入到線粒體中，從而維持線粒體中NAD+水平的穩(wěn)定，促進各項代謝活動的正常進行。然而，SLC25A51在各種疾病的發(fā)生發(fā)展，尤其是對NAD+強烈依賴的腫瘤中起到的作用還沒有詳細的研究。

2023年7月7日，北京大學基礎醫(yī)學院羅建沅團隊在Cell Death & Differentiation雜志上在線發(fā)表了題為SLC25A51 promotes tumor growth through sustaining mitochondria acetylation homeostasis and proline biogenesis的研究論文，報道了SLC25A51蛋白具有促進腫瘤生長的作用，并且鑒定出磷酸氟達拉濱，一種治療慢性淋巴細胞白血病的化療藥物，是潛在的SLC25A51靶向抑制劑。

作者首先發(fā)現(xiàn)，SLC25A51在大多數(shù)腫瘤，尤其是結直腸癌中存在表達量上調(diào)，并且SLC25A51的高表達與患者的不良預后存在相關性。隨后，作者發(fā)現(xiàn)，SLC25A51的敲低會顯著抑制細胞在體內(nèi)外的生長速度和增殖能力。由于線粒體定位的Sirtuin成員，尤其是SIRT3，是線粒體中NAD+的主要消耗者，于是作者首先檢測了由SIRT3控制的線粒體蛋白的乙?；?。結果顯示，在SLC25A51敲低的細胞中，線粒體蛋白乙?；匠霈F(xiàn)了明顯的上升。而通過富集乙?；鞍祝⒔Y合質(zhì)譜技術，作者鑒定出了乙?；缴仙蠲黠@的線粒體蛋白。其中，參與脯氨酸生物合成的代謝酶（P5CS和PYCR1）變化明顯。

由于P5CS的乙酰化修飾還沒見報道，作者首先鑒定出P5CS的乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙酰化酶，即CBP和SIRT3。并且，SLC25A51敲低導致的P5CS高乙?；揎棧瑫种破湫纬伤木垠w合酶的能力，造成其酶活性的顯著下調(diào)。更重要的是，通過氨基酸含量分析，作者發(fā)現(xiàn)，在SLC25A51敲低的細胞中，脯氨酸的濃度出現(xiàn)了明顯的下降，并造成AKT/mTOR通路失活。而當額外向細胞中補充脯氨酸后，就能夠部分解除由于SLC25A51敲低造成的細胞生長能力的缺失。

最后，作者基于SLC25A51的預測蛋白質(zhì)結構，對FDA批準的藥物庫進行了分子對接，發(fā)現(xiàn)磷酸氟達拉濱能夠結合于SLC25A51的活性位點，造成線粒體內(nèi)NAD+水平下降，蛋白質(zhì)乙?；缴仙约案彼岷铣墒芟?。為了進一步放大磷酸氟達拉濱的這一效果，作者利用了阿司匹林能夠提供活性乙?；?，促進蛋白質(zhì)乙酰化的能力，首次將磷酸氟達拉濱與阿司匹林進行聯(lián)合使用。結果顯示，該藥物組合能夠最大程度地破壞線粒體蛋白的乙酰化穩(wěn)態(tài)，顯著抑制腫瘤細胞在體內(nèi)外的生長，并且對小鼠并不會造成額外的毒性。

綜上所述，該研究揭示了線粒體NAD+轉(zhuǎn)運蛋白SLC25A51能夠通過促進SIRT3去乙?；δ埽€(wěn)定線粒體蛋白的乙?；胶透彼岬纳锖铣?，提高腫瘤細胞的增殖能力。經(jīng)典化療藥物磷酸氟達拉濱可以結合并抑制SLC25A51的活性，并且和阿司匹林聯(lián)用時展現(xiàn)出了顯著的抗癌能力。

北京大學醫(yī)學部2018級博士研究生李雨桐和別俊濤為該文章的共同第一作者，北京大學基礎醫(yī)學院羅建沅教授為本文的通訊作者。該工作得到了北京大學人民醫(yī)院申占龍教授、北京大學基礎醫(yī)學院邱曉彥教授、王嘉東研究員的大力幫助，以及國家自然科學基金項目的支持。