?子科生物報(bào)道：非整倍體是人類(lèi)腫瘤細(xì)胞中最普遍的特征，約90%的腫瘤的基因組是非整倍體，而正常細(xì)胞是二倍體1，找到針對(duì)非整倍體腫瘤的特異性靶點(diǎn)，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺死腫瘤細(xì)胞而不影響正常二倍體細(xì)胞的有效策略。非整倍性是一把雙刃劍：一方面可以促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和抗藥性的產(chǎn)生2；另一方面也會(huì)給腫瘤細(xì)胞帶來(lái)多方面的壓力，例如復(fù)制壓力、代謝壓力、蛋白表達(dá)及有絲分裂壓力3。其中代謝壓力包括由于線(xiàn)粒體功能障礙等多種原因造成的過(guò)量活性氧（ROS）積累；有絲分裂壓力是非整倍體腫瘤細(xì)胞分裂期需要排列更多的染色體，并及時(shí)糾正更多的動(dòng)粒-微管錯(cuò)誤連接，確保染色體及時(shí)精準(zhǔn)分離。因此當(dāng)非整倍體腫瘤細(xì)胞分裂時(shí)將會(huì)面臨氧化和有絲分裂雙重壓力，而其如何成功應(yīng)對(duì)這些壓力的機(jī)制尚不清楚，揭示背后的調(diào)控機(jī)理對(duì)于發(fā)現(xiàn)非整倍體腫瘤特異性干預(yù)靶點(diǎn)有重要的意義。

2023年6月22日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)楊振業(yè)課題組在Nature Metabolism雜志上發(fā)表了題為A mitotic NADPH upsurge promotes chromosome segregation and tumor progression in aneuploid cancer cells的文章，該研究深入地探究了非整倍體腫瘤細(xì)胞在分裂期氧化還原狀態(tài)以及調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了核心代謝物NADPH在細(xì)胞周期中的變化規(guī)律和在有絲分裂期的調(diào)控機(jī)制，證明了該信號(hào)在確保染色體準(zhǔn)確分離和維持基因組完整性中的重要功能，從而揭示了非整倍體腫瘤細(xì)胞在分裂期特異的代謝調(diào)控通路，為臨床通過(guò)干預(yù)代謝通路選擇性抑制非整倍體腫瘤提供了新的標(biāo)記物和治療新思路。

首先研究人員利用華東理工大學(xué)楊弋、趙玉政教授和中科大劉海燕教授聯(lián)合開(kāi)發(fā)的遺傳編碼的NADPH探針4對(duì)多種腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了連續(xù)的活細(xì)胞觀察，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞有絲分裂時(shí)，會(huì)發(fā)生明顯的NADPH上調(diào)。NADPH在分裂期的動(dòng)態(tài)變化只發(fā)生在非整倍體腫瘤細(xì)胞中，近二倍體的腫瘤細(xì)胞并沒(méi)有這個(gè)現(xiàn)象。接著通過(guò)篩選尋找到了促進(jìn)分裂期NADPH上調(diào)的關(guān)鍵代謝酶G6PD。抑制分裂期G6PD活性，阻止NADPH的上升，將會(huì)導(dǎo)致分裂期ROS顯著上升，有絲分裂發(fā)生阻滯，染色體錯(cuò)誤分離的概率增加。通過(guò)蛋白組篩選和位點(diǎn)特異性磷酸化抗體的鑒定，作者進(jìn)一步解析了調(diào)控分裂期G6PD酶活性的上游信號(hào)，即非整倍體腫瘤細(xì)胞在有絲分裂時(shí)，CDK1聯(lián)合AMPK將G6PD酶活性的負(fù)調(diào)因子-BAG3的285位蘇氨酸磷酸化，導(dǎo)致BAG3和G6PD復(fù)合體解離，促進(jìn)G6PD的二聚化，從而增強(qiáng)了分裂期G6PD的酶活性。通過(guò)磷酸化組學(xué)和突變分析發(fā)現(xiàn)分裂期快速產(chǎn)生的NADPH降低了細(xì)胞內(nèi)的活性氧，避免Aurora激酶活性口袋中保守的Cys發(fā)生次磺酸化修飾而失活5，從而避免包括Aurora在內(nèi)的分裂期激酶失活引起的染色體分離錯(cuò)誤、微核產(chǎn)生和免疫活化（圖a），促進(jìn)了細(xì)胞周期進(jìn)程和腫瘤增殖。

最后作者還檢測(cè)了一系列的結(jié)腸癌樣本，發(fā)現(xiàn)BAG3 T285磷酸化在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（多數(shù)為近二倍體）樣本中比率低，在微衛(wèi)星穩(wěn)定型（多數(shù)為非整倍體）結(jié)腸癌樣本中比率高（圖b），且和病人的預(yù)后密切相關(guān)。該研究揭示了一種新的非整倍體腫瘤細(xì)胞維持基因組穩(wěn)定性的保護(hù)機(jī)制，為靶向G6PD治療相關(guān)非整倍體腫瘤提供了新的思路和啟示。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部楊振業(yè)教授和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院國(guó)靜副研究員為該論文的共同通訊作者，副研究員程傲星和博士研究生徐添為該論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)姚雪彪教授、王育才教授、張海燕老師、附屬第一醫(yī)院張開(kāi)光教授、劉流教授、香港浸會(huì)大學(xué)史玨教授、國(guó)家生物醫(yī)學(xué)中心潘欣教授、安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)郭慧敏老師、中科大研究生尤偉屹、王婷和張東明參與了該工作。研究還得到了華東理工大學(xué)趙玉政、楊弋教授、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張華鳳教授和首都醫(yī)科大學(xué)李兵輝教授的大力幫助。研究得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、基金委糖脂代謝重大研究計(jì)劃、教育部高?；A(chǔ)研究基金、中科院先天免疫與慢性病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題和合肥科學(xué)中心大健康研究院等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。